本シリーズでは、全3回にわたり組織交差反応性 (Tissue Cross-Reactivity、TCR) 試験の基礎から実務的な導入方法、そして評価手法のポイントについて順を追って解説し、抗体医薬品開発における安全性評価の理解と実践をサポートします。

第2回は「なぜ早期実施が推奨されるのか？　～候補抗体選定に差をつける早期TCR検討のすすめ～」として、申請時の評価だけでは見落とすリスクについてご紹介します。

はじめに

抗体医薬品の研究開発においては、多くの場合、複数の候補抗体を導出し、その中から最適なリード候補を選抜する必要があります。これら候補は、標的分子への親和性や特異性のみならず、非特異的な組織交差反応性を含めた安全性評価が不可欠です。TCR試験は、抗体が標的以外のヒト組織に非特異的に結合しないかを検証する試験であり、臨床試験や市販後の安全性問題を未然に防ぐ目的で行われます。従来は薬事申請時にTCR試験を実施することが多いものの、これだけでは潜在的リスクを見逃す可能性があり、開発の後期に大きな問題となることがあります。そこで本稿では、特に臓器の中でもクリティカルな部位に着目し、早期段階でTCR結果を用いて適切な抗体を選抜する理由とそのメリットを理論的な裏付けとともに詳述します。

複数候補抗体の中から適切なリードを選抜する重要性

抗体開発の初期段階では、多数の候補分子から特性の優れたものを選抜することが求められます。ここで重要なのは、薬効だけでなく、安全性を担保するための非特異的結合の検証です。TCR試験は、複数のヒト組織における抗体の結合特性を明確に評価できます。特に、脳、心臓、肺、肝臓のように生理機能上重要かつ副作用が発生しやすいクリティカル臓器への結合があれば、予期しない毒性や免疫反応を生じかねません。またこれらの組織は、血液脳関門や血管壁構造の特殊性などから実際の薬物動態にも大きく影響しうるため、早期に調査しておくことは極めて重要です¹⁾。さらに、初期段階でのTCR結果を用いることで、開発進行のコスト負担が大きい後期開発段階でのリスク回避が可能になります。多角的アプローチとして複数の候補抗体を並行評価し、安全性リスクの低い抗体を効率的に選ぶことができ、時間・資源の最適配分につながります。

申請時の評価のみでは見落としリスクが高い理由

申請段階におけるTCR試験は従来の標準的な実施ポイントであり、多くの開発現場で薬事申請準備の一環として位置づけられています。しかし、この単一時点での評価には以下のような複数のリスクが伴います。まず、申請時点ではリード候補がほぼ確定しているため、ここで問題が見つかると抗体の再選定や設計変更に大きな時間とコストが発生し、開発スケジュールの遅延は避けられません。遅延は市場投入時期の後ろ倒しを招き、競合品に対する優位性喪失や収益減少のリスクを生じます²⁾。また、申請後は臨床試験や製造スケールアップが進んでいるため、問題が見つかった抗体の開発中断、設計変更を容易に行えず損失が大きくなりがちです。これに対し早期段階でのTCR評価により、非特異的なクリティカル臓器への結合を検知し安全性上の問題となりうる抗体を事前に除外することが可能です¹⁾。さらに最新の研究では、ポリスペシフィシティ (polyspecificity) やポリリアクティビティ (polyreactivity) といった抗体の非特異的結合性の早期評価が求められており、申請時のみの検討に頼ることは効果的ではないとの指摘がなされています^3,4)。非標的への過剰反応は患者の副作用リスクを高めるだけでなく、薬物動態や製剤安定性にも悪影響を与えるため、早期かつ多角的な評価プランが必要です。このように、申請時評価に依存すると、重要な安全性問題の発見・対応が遅れることにより、開発資源の無駄遣いやプロジェクト失敗のリスクが増大します。

多角的アプローチによる評価の推奨

開発初期段階から複数のアプローチを用意し、TCR試験を多角的に実施することは、抗体開発のリスク軽減に非常に有効です。例えば、評価すべき組織群をクリティカルな部位に絞り込む戦略をはじめ、試料調製法 (凍結切片・パラフィン包埋切片)、抗体濃度の多段階設定、複数の抗体クローンやバッチでの評価など、多様な条件を組み合わせることが推奨されます^1,6)。また、近年ではバイオインフォマティクスや計算科学を駆使し、抗体の脂質・糖鎖への非特異的結合を予測するツールも出始めており、これらも試験設計の一環として取り入れることで、より精度の高いリスク評価が可能となっています⁵⁾。このような多角的アプローチにより、評価結果の再現性を担保しながら、思わぬ交差反応を早期に発見可能です。候補抗体の特異性・安全性のプロファイリングを強化し、早期段階から安全なリードの選抜を促進できます。加えて、検査条件の多様化は申請時の規制要件やガイドラインの変化にも柔軟に対応できる利点があります。

まとめ

抗体医薬品の開発において、複数の候補抗体からリードを選抜する初期段階でクリティカルな臓器を対象としたTCR試験を実施し、その結果を活用することは極めて重要です。申請時のみ一度の評価に頼ることは、非特異的結合や安全リスクの見落とし、さらには開発の遅延や失敗を招く危険性を高めます。早期段階でTCR結果を活用することにより、非特異的結合の兆候を早期に発見し、問題となる候補抗体を速やかに除外することが可能となります。これにより開発コストの最適化や、後工程の試験や臨床段階での安全性問題発生リスクの低減に繋がります。また、多角的アプローチを用いた評価は、抗体の安全性評価をより信頼性高く行う上で必須の手法として推奨されます。今日の抗体創薬においては、リスクを早期に把握し、開発プロジェクトの健全性を保つことが競争優位性を保つ上で不可欠です。組織交差反応性試験はその重要な柱の一つであり、特にクリティカル臓器への評価を早期に組み込むことは、成功へ向けた確実な一歩と言えるでしょう。

参考文献

1. Serao, N.V.L., et al. (2010). "Tissue cross-reactivity assessment in drug development: scientific and regulatory challenges." Toxicologic Pathology, 38(4), 512-521.
2. Ku, M., et al. (2022). "Why early implementation of tissue cross-reactivity studies is essential in biotherapeutics development." Frontiers in Immunology, 13, 9255221.
3. Kelly, R.L., et al. (2021). "Polyspecificity as an important parameter in antibody lead selection." mAbs, 13(1), 1999195.
4. Jain, T., et al. (2022). "High-throughput screening approaches for polyspecificity and polyreactivity in antibody discovery." Journal of Pharmaceutical Sciences, 111(2), 526-540.
5. DeFranco, A.L., et al. (2020). "Polyreactivity and polyspecificity in antibody responses: implications for autoimmunity and immunotherapy." Nature Reviews Immunology, 20(2), 85-100.
6. 抗体医薬品候補のTCR (組織交差反応性) 試験 ～ 開発段階に応じた安全性評価と最適な試験プランについて ～ 第1回　TCR試験とは？　～抗体開発者必見！TCR試験の基礎解説～
   https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/siyaku-blog/042550.html

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