第40話　エンドトキシンと Toll-like receptor

今回は、エンドトキシンの細胞への作用に関する最近の知見についてご紹介したいと思います。

血管内に侵入したエンドトキシンは、LPS Binding Protein（LBP）と結合し、白血球膜上の CD14 まで運ばれます。そして、膜上の CD14 にエンドトキシンが結合すると、炎症性サイトカインの産生が起こるというのが、これまでのエンドトキシンによる炎症の理解でした。

しかし、CD14 は Glycosylphosphatidyl inositol（GPI）アンカータイプのタンパク質で、細胞内へシグナルを伝えることができません。このことから、白血球膜上には別のエンドトキシン受容体があると考えられてきました。

最近、この分野に関連して、国内外で盛んに研究されているのが、Toll-like receptor（TLR）です^1,2）。

Toll は、ショウジョウバエの発生における背腹軸の決定に必須の因子としてクローニングされました^3）。さらに、このタンパク質は、真菌や細菌の感染に対する特異的な抗菌物質の産生にも、重要な働きをしていることがわかってきました^4）。

最近、Toll のヒトホモログとして TLR が発見され、すでに 6 種類が報告されています^2）。この中でエンドトキシンに関連すると思われる TLR が、TLR2 と TLR4 です。

米国の研究グループは、TLR2 を発現させた細胞がエンドトキシンに対する反応性を獲得すること、その反応性は CD14 の存在で増幅されることを報告しています^5）。さらに、TLR4 を発現させた場合は、TLR2 を発現させた場合のようなエンドトキシンに対する反応性の獲得は認められなかったことから、エンドトキシンのシグナル伝達を担う受容体は TLR2 であるとしています。

米国の研究グループは、TLR2 を発現させた細胞がエンドトキシンに対する反応性を獲得すること、その反応性は CD14 の存在で増幅されることを報告しています^5）。さらに、TLR4 を発現させた場合は、TLR2 を発現させた場合のようなエンドトキシンに対する反応性の獲得は認められなかったことから、エンドトキシンのシグナル伝達を担う受容体は TLR2 であるとしています。

一方、エンドトキシン低応答マウスとして知られている C3H/HeJ で、TLR4 遺伝子の欠損が認められたことから^6）、TLR4 がエンドトキシンに対する反応性に関与している可能性が示されました。さらに、日本の研究グループが、TLR2 並びに TLR4 のノックアウトマウスを作製し、各種菌体成分に対する反応性を解析しました^2）。

その結果、エンドトキシンに対する反応性は、TLR2 ノックアウトマウスでは野生型と変わらず、TLR4 ノックアウトマウスで消失しました。この結果は、エンドトキシンの受容体が、TLR2 ではなく、TLR4 であることを示しています。

エンドトキシンの真の受容体が TLR2 か TLR4 かは、まだ結論がでておらず、今後世界的に論議が盛んになると思われます。エンドトキシンに携わってきた我々にとっても、なかなか興味深いところです。この話題については、欧州／日本チームと米国チームのバトルということになるのでしょうか。

これからはエンドトキシンだけを注目するのではなく、ペプチドグリカンやリポタンパク質など、他の微生物成分も考慮した検討が必要になってくるように思われます。

参考文献

1. 赤司祥子, 三宅健介: Molecular Medicine, 36, 488（1999）.
2. 竹内理, 審良静男: 実験医学, 18, 343（2000）.
3. Hashimoto, C. et al. : Cell, 52, 269（1988）.
4. Lemaitre, B. et al. : Cell, 86, 973（1996）.
5. Kirschning, C. J. et al. : J. Exp. Med., 188, 2091（1998）.
6. Poltorak, A. et al. : Science, 282, 2085（1998）.

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