抗体遺伝子のキメラ化・ヒト化

研究室について

私は京都大学iPS細胞研究所 (CiRA) 増殖分化機構研究部門の金子新研究室に所属しています。

当研究室では、iPS細胞由来T細胞を基盤とした再生免疫療法の開発を中心に、遺伝子改変T細胞 (CAR-T) の設計や非臨床評価にも取り組んでおります。今回、富士フイルム和光純薬さんにお願いした抗体遺伝子のキメラ化・ヒト化も、CARを構成するドメインの最適化を進めるための開発工程の一つでした。

依頼前に抱えていた課題

今回の出発点となったのは、ラット由来のモノクローナル抗体です。将来的な臨床応用を考えると、免疫原性を低減するための配列のヒト化を今のうちに実施する必要がありました。

一方で、ヒト化は配列を設計すれば終わりではありません。遺伝子合成から抗体の発現・精製、抗原発現細胞を用いた反応性評価まで行い、設計した抗体が実際に機能するかを確認する必要があります。

今回は複数の候補を並行して比較する必要もありました。開発案件でしたので、良いものを作ることと同じくらい、「必要なタイミングで判断できるデータがあること」が重要でした。そのため、ヒト化設計から機能評価までを一貫して進められる体制をこちらでは求めていました。

富士フイルム和光純薬を選んだ理由

いくつかの委託先を比較しましたが、抗体の受託製造に実績があり、費用面でも現実的だったことに加え、打ち合わせの中でこちらの要望に柔軟に対応していただけそうだと感じたことが決め手でした。

研究開発では、途中で得られた結果に応じて計画を修正することが多々あります。そのため、決められた仕様を実施して頂くだけでなく、状況に応じて相談できることを重視していました。

また、抗原と抗体の配列情報だけで委託可能で、研究室側で試料を準備する必要がなかった点も大きなメリットでした。

実際に利用してみて

設計の意図や判断根拠について質問すると、一つひとつ丁寧に説明していただけました。また、ヒト化設計についても、こちらから提案した方針について追加で検討していただくなど、柔軟に対応していただきました。

工程の節目ごとに速報を共有していただけたことも助かりました。最終報告をただ待つのではなく、途中のデータを見ながら研究室側でも次の開発計画を考えることができました。

得られた結果と、その活用

今回の委託では、まずキメラ抗体を作製し、元の抗体が持っていた抗原への結合性が維持されるかを確認しました。

実測データとして結合が維持されていることを確認できたことで、「この抗体をさらにヒト化へ進める」という判断ができました。ヒト化実施後は、わざわざラボまで富士フイルム和光さんがお越し下さり、抗体としての産生量、抗原への結合性を指標に、どの候補を今後深掘りしていくべきかという議論が出来ました。

開発では、一つひとつの工程についてデータを根拠にGo / No-Goを判断していくことが重要です。必要なタイミングで結果を共有していただけたことで、その先のCAR-T開発についても並行して検討を進めることができました。

特に良かった点

特に良かったと感じた点は二つあります。

一つ目は、スケジュール面での柔軟な対応です。プロジェクト初期に計画を何度か修正する必要に迫られたのですが、その都度相談しながら対応していただき、結果として想定していたよりも早くデータを受け取ることができました。

もう一つは、結果報告会での議論です。単にデータを提示するだけでなく、その結果をどう解釈するか、どの候補を有望と見るかについて、これまでのご経験を踏まえて意見をいただけました。

委託先から結果を受け取るだけではなく、その結果についてサイエンスの議論ができたことは、今回お願いして良かったと感じた点の一つです。

おすすめしたい方

動物由来の抗体をシーズとして持ち、研究用抗体にとどまらず、将来的な臨床応用や医薬品開発まで進めたいと考えているアカデミアやスタートアップには、特に利用しやすいサービスだと思います。

研究開発では、すべてを自分たちで抱えることが必ずしも最善とは限りません。専門性の高い工程は経験のある方にお願いし、自分たちはその結果を使って次の意思決定に集中する。そのような形で開発を進めたい方には、良い選択肢になるのではないかと思います。