有機銅アート試薬

一価銅と二等量の有機リチウム剤から調製される有機銅アート試薬(organocuprate)[R2CuLi]は求核性が高く、α,β-不飽和カルボニル化合物に対して1,4-付加反応、またはsp3炭素上での置換反応が速やかに進行します。

塩基性が低く、脱プロトン化などの副反応を起こしにくい特長があります。有機リチウム剤単独では1,2-付加が優先するため、これと相補的に用いることができます。

反応性がきわめて高く、立体的に混みあった炭素原子にも反応させることができます。TMSClなどのハードルイス酸を加えることにより1,4-付加反応が加速されます。

有機金属剤としてはリチウム剤以外にもグリニャール試薬、有機亜鉛試薬も用いることができ、特に後二つの場合には、銅を触媒量に減ずることも可能です。

二当量の有機リチウム剤が反応には必須であるが、実際に付加するのは一当量分だけで、一当量分は無駄になります。転位しにくい配位子(ダミーリガンド)を導入したヘテロ有機銅アート試薬 (mixed organocuprate)[R(X)CuLi](X = alkenyl, -CN, -SR',-NR'2, PR'2 etc.)にすることで、貴重な反応剤を効率よく用いることができます。

近年では触媒量の銅-キラルホスフィン錯体を用いる、不斉1,4-付加反応の開発が進んでいます。

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反応機構

有機クプレートの構造は溶媒によって様々に異なるとされています。速度論実験などの結果から、二量体[R2CuLi]2が反応に関与するモデルが提唱されています。

近年、中村らによって、計算化学手法を用いる詳細な反応機構研究が報告されています(参考: Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3750(2000). 有機合成化学協会誌, 61, 144(2003).)。

1,4-付加においては、dCu*C=C錯形成から電子豊富Cu(I)の酸化的付加を経て、Cu(III)中間体が生じます。近年、Cu(III)中間体の構造が分光分析および計算手法により推定されました(参考:J. Am. Chem. Soc., 129, 7208(2007); J. Am. Chem. Soc., 129, 7210(2007).)。 引き続き還元的脱離を経て金属エノラートを与えるが、この一連の過程が律速段階とされています。

「ダミーリガンドは銅と強く結合するため転移しない」という考えが通説でありました。近年、リチウムとのカチオン-π相互作用によりダミーリガンドが転移不可能な方向に固定される、とする新説が中村らの計算によって提唱されています。

置換反応においても、銅(III)中間体を経由する機構が、実験・計算両面から支持されています。

反応例

環状不飽和ケトンの場合、置換基の立体の影響をうけ、立体選択的に反応が進みます。d-π*錯形成が高い立体選択性のカギとなっています。

1,4-付加後生じる金属エノラートは活性であり、さらに求電子剤を加えることでOne-Potで三成分連結型反応が行えます。下図はこれをプロスタグランジン合成に応用した例です1)

CuCNを銅ソースとして用いて調製した[R2Cu(CN)Li2]は、とくにhigher order cuprate(Lipshutz cuprate)と呼ばれ、通常のクプラートに比して高い反応性・異なる化学選択性を示します。

アルケニルハライド・トリフラートとはsp2炭素上にもかかわらず置換(クロスカップリング)反応を起こします。

TMSClやBF3などのルイス酸を共存させておくと、混み合った位置にも共役付加が行えます。2) 中間体のエノラートは位置選択的に生じます。

実験手順

エポキシド(3.50 g, 40.6 mmol)のTHF溶液(30 mL)に、CuCN(364 mg, 3.65 mmol)を加える。-78 ℃に冷却、撹拌しながら臭化ビニルマグネシウム(1M in THF, 52.8 mL, 52.8 mmol)を45分かけて滴下する。反応混合物を0℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加える。有機相を分離し、水相をエーテルで3回抽出する。有機相をまとめて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ(エーテル/ペンタン=1/3)で精製する。溶媒を除去すると目的物が淡黄色液体として得られる(4.41 g, 収率95 %)。2)

実験のコツ・テクニック

有機銅アート試薬は熱的に不安定であり、昇温するとアルキル基のホモカップリングなどを経て、速やかに分解します。保存は不可能であり、用時調製する必要があります。



参考文献
  1. Suzuki, M., Yanagisawa, A. and Noyori, R.: J. Am. Chem. Soc., 110, 4718(1988). DOI: 10.1021/ja00222a033
  2. (a) Yamamoto, Y.: Angew. Chem. Int. Ed., 25, 947(1986). (b) Lipshutz, B. H., Ellsworth, E. L. and Siahaan, T. J.: Am. Chem. Soc., 111, 1351(1989).
  3. Holub, N., Neidhorfer, J. and Blechert, S.: Org. Lett., 7, 1227(2005).

基本文献

  • Modern Organocopper Chemistry, Krause, N. Ed.; Wiley-VCH; 2002.
  • Posner, G. H.: Org. React., 19, 1(1972).
  • Posner, G. H.: Org. React., 22, 253(1975).

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