クリックケミストリー

クリックケミストリーとは、ベルトのバックルが音を立ててつながる様子に 例えて、確実に結合が形成される反応を表した総称です。一般的に知られているのが、[3+2]双極子付加環化反応であり、簡便で収率よく進行して、精製不要といった有利な点も特長に含まれます。

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ヒュスゲン双極子環化付加(Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition)

ヒュスゲン双極子環化付加(Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition)とは、ヘテロ原子含有双極子とアルキン/アルケン間で進行する[3+2]双極子付加環化反応を指します。

その中でも、アジド―アルキン間の組合せからトリアゾールを与える反応形式(Azide-Alkyne Cycloaddition, AAC)は、ケミカルバイオロジー研究に革命をもたらした化学反応として知られ、きわめて高収率かつ高い官能基選択性で進行することが特徴です。

ほかにどのような官能基があってもアルキンとアジドのみが反応し、反応は不可逆的に進行します。溶媒を選ばず、水中でも反応は進行します。アトムエコノミーは100%です。

この特性が脚光を浴び、機能性物質創製(医薬候補化合物、バイオプローブ、ソフトマテリアルetc)におけるリゲーション反応として広く活用されるようになりました。Sharplessによって推進されているクリックケミストリーの代名詞的反応として知られています。このため俗に"Click Reaction"と呼ばれることもあります。

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基本文献

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Contributions of Rolf Huisgen

開発の歴史

アジド―アルキン間の熱的環化付加反応については、Rolf Huisgenらによってに1961年に開発された。

2002年に適切な銅(I)触媒の活用により、末端アルキンの場合には大幅な反応加速(およそ100万倍)が見られることが、SharplessとMeldalらによって独立に示された。触媒の活用によって、位置選択性も向上する。汎用条件ではアスコルビン酸ナトリウムによって銅(I)を還元的に系中生成させている。

しかしながら高濃度の銅触媒条件は毒性などが問題となり、生細胞系内でのラベリングには適さない。その問題解決を意図してBertozziらは、電子不足な歪アルキン(シクロオクチン)を用いる銅フリーな付加環化反応条件を開発した。実際に本反応は生体条件下でも問題なく進行し、アジド含有タンパク質などの特異的ラベル化に活用可能であることが実証されている。

反応機構

熱的条件は、典型的な[3+2]双極子付加環化反応です。銅触媒を用いる場合には、銅が二原子関与した銅アセチリド経由で進行すると考えられています。位置選択性もこのメカニズムで説明可能です(Science, 340, 457(2013))。

反応例

Sharplessらはアセチルコリンエステラーゼ(AchE)を鋳型とし、異なる結合部位をもつ2種の阻害剤をHuisgen環化によりリゲーションすることを試みました。その結果、世界最強のAchE阻害剤を発見することに成功しています1)

TBTA2a)やトリス(ベンズイミダゾール)アミン2b)を配位子とする銅触媒はAAC反応に対して極めて活性が高いです。

ルテニウム触媒を用いると、位置選択性を銅触媒の生成物から逆転させることができます。また内部アルキンにも適用が可能です3)

銅フリーAAC反応について適する歪アルキンの構造が精査されており、BARACが最も活性の高い基質として知られています4)

銀触媒もAAC反応を加速させることが報告されています5)

参考文献

  1. (a) Sharpless, K. B. et al.: Angew. Chem. Int. Ed., 41, 1053(2002).
    (b) Sharpless, K. B. et al.: J. Am. Chem. Soc., 127, 6686(2005). DOI:10.1021/ja043031t
  2. (a) Chan, T. R., Hilgraf, R., Sharpless, K. B. and Fokin, V. V.: Org. Lett., 6, 2853(2004). DOI: 10.1021/ol0493094
    (b) Rodionov, V. O., Presolski, S. I., Diaz Diaz, D., Fokin, V. V. and Finn, M. G.: J. Am. Chem. Soc., 129, 12705(2007). DOI: 10.1021/ja072679d
  3. (a) Zhang, L., Chen, X., Xue, P., Sun, H. H. Y., Williams, I. D., Sharpless, K. B., Fokin, V. V. and Jia, G.: J. Am. Chem. Soc., 127, 15998(2005). DOI: 10.1021/ja054114s
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    (c) Boren, B. C., Narayan, S., Rasmussen, L. K., Zhang, L., Zhao, H., Lin, Z., Jia, G. and Fokin, V. V.: J. Am. Chem. Soc., 130, 8923(2008). DOI: 10.1021/ja0749993
  4. (a) Jewett, J. C., Sletten, E. M. and Bertozzi, C. R.: J. Am. Chem. Soc., 132, 3688(2010). DOI: 10.1021/ja100014q
    (b) Gordon, C. G. and Bertozzi, C. R.: J. Am. Chem. Soc., 134, 9199(2012). DOI: 10.1021/ja3000936
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    (b) McNulty, J. and Keskar, K.: Eur. J. Org. Chem., 5462(2012). DOI: 10.1002/ejoc.201200930
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  7. Conrow, R. E. and Dean, W. D.: Org. Process Res. Dev., 12, 1285(2008). DOI: 10.1021/op8000977