ELISA/アッセイキット (摂食制御)
摂食は外界からエネルギーを得る行為であり、代謝の恒常性にも大きくかかわっています。私たちの摂食行動は視床下部で制御されており、促進/抑制のシグナルは主にペプチドホルモンを介して伝達されます。また中枢だけでなく、末梢でも摂食制御が行われていることが明らかになっております、当社では摂食行動に関与するペプチドホルモンのELISAキットを取り扱っております。
学術コンテンツ
Ⅰ．視床下部神経回路とホルモンシグナルによる摂食行動の制御
摂食行動はエネルギー恒常性の維持に不可欠であり、視床下部の神経回路とホルモンシグナルが複雑に連携して制御しています。近年、オプトジェネティクスやカルシウムイメージングなどの先端技術により、これら神経回路の機能的役割や動態が詳細に解明されつつあります。また、レプチン、グレリン、インスリンなどのホルモンが視床下部神経細胞に作用し、摂食行動を調節する分子機構も明らかになっています。摂食制御の中枢としての視床下部において特に弓状核 (ARC；Arcuate Nucleus) 、腹内側核 (VMH；Ventromedial Hypothalamus) 、外側野 (LHA；Lateral Hypothalamic Area) 、視床下部室紡核 (PVN；Paraventricular hypothalamic Nucleus) などが重要です。
弓状核 (ARC)
ARCには摂食促進性ニューロンとしてニューロペプチドY (NPY；Neuropeptide Y) とアグーチ関連ペプチド (AgRP；Agroutirelatedpeptide) を産生する神経細胞と摂食抑制性ニューロンであるα-メラノサイト刺激ホルモン (α-MSH；α-melanocyte stimulating hormone) を産生するプロオピオメラノコルチン (POMC；proopiomelanocortin) 神経細胞が存在します。NPY産生神経細胞とAgRP産生神経細胞はほとんど同一の細胞群であることからNPY/AgRP神経細胞、またPOMC神経はコカイン・アンフェタミン調節転写産物 (CART；cocaine- and amphetamine-regulated transcript) も産生することからPOMC/CART神経と表記されることが多いです。NPY/AgRP神経はGABA (γ-アミノ酪酸) やNPYを介してPOMC神経細胞を抑制することが知られ1)、これによって摂食行動が促進されます。反対にPOMC神経はα-MSHを産生・放出し、投射先であるPVNで高発現しているメラノコルチン4受容体 (MC4R) を介して摂食制御をしています。
腹内側核 (VMH)
VMHにはレプチン受容体やオレキシン受容体が発現しており、特にPACAP (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) 陽性細胞からのARCにあるPOMC神経への興奮性投射が摂食行動の制御に重要です。
外側野 (LHA)
LHAではオレキシンやメラニン凝集ホルモン (MCH；melanin-concentrating hormone) 、QRFP (Polyglutamylated arginine phenylalanineamide peptide) が産生されています。オレキシンは元々、櫻井武博士によって同定されました2)。当時は摂食を促進する作用が認められ、ギリシャ語で「食欲」を意味する“orexis”からオレキシンと命名されましたが、現在ではその強い覚醒作用の影響と捉える考えが浸透しています。
視床下部室紡核 (PVN)
PVNはARCのNPY/AgRP神経およびPOMC神経の投射先として重要です。これらはそれぞれSim1/MC4R神経を興奮性、抑制性に制御することで摂食行動の制御を行っています。神経回路の解析にはオプトジェネティクスやカルシウムイメージングといった技術が広く使われており、摂食行動や摂食時に関わるニューロンの因果関係や神経活動のパターンを可視化・明確化することが可能となっています。オプトジェネティクスとは光感受性タンパク質 (チャネルロドプシンなど) を神経細胞に発現させ、光刺激で特定の神経回路を選択的に活性化または抑制する技術であり、カルシウムイメージングとは神経細胞内のカルシウム濃度変化を蛍光指示薬や遺伝子改変カルシウムセンサーでリアルタイム観察を可能にする技術です。
冒頭でも記述した通り、ホルモンによる視床下部神経細胞への作用も知られています。脳由来神経栄養因子 (BDNF；Brain-derived neurotrophic factor) はニューロンの興奮性を調節し、摂食促進神経 (NPY/AgRP) や摂食抑制神経 (POMC) とのバランスを調整することで、食欲やエネルギー消費を制御します。またレプチンやインスリンなどの代謝ホルモンのシグナル伝達と連携し、視床下部神経回路の感受性を調節します。これにより、体内のエネルギー状態に応じた適切な摂食行動が誘導されます。BDNFの欠損や機能低下は過食や肥満の原因となることが示されています3)。レプチンは脂肪細胞由来のホルモンで、ARCのPOMCニューロンを活性化し、NPY/AgRPニューロンを抑制します。またJAK2-STAT3経路を介して遺伝子発現を調節し、摂食抑制とエネルギー消費促進を誘導します。胃から分泌される摂食促進ホルモンであるグレリンは、ARCのNPY/AgRPニューロンに作用し、GHSR受容体を介して神経活動を促進します。AMPK経路やカルシウムシグナルを活性化し、摂食行動の制御に関わります。インスリンは膵臓のβ細胞から分泌されるホルモンで、血糖値上昇時に分泌されます。視床下部のPOMC神経やNPY/AgRP神経に作用し、インスリン受容体を介してPI3K/Akt経路を活性化し、摂食抑制とエネルギー消費を促すことでエネルギーバランスの維持に寄与しています。
Ⅱ．腸内環境と代謝センサー (AMPK、mTOR) を介した摂食調節メカニズム
腸内環境と脳の摂食中枢、さらに細胞内の代謝センサーが複雑に連携して制御しています。近年、腸内細菌叢 (マイクロバイオーム) が脳の摂食調節に影響を与えることが明らかになり、AMP活性化プロテインキナーゼ (AMPK) や哺乳類ラパマイシン標的タンパク質 (mTOR) といった細胞内エネルギーセンサーが摂食行動の調節に重要な役割を果たすことが示されています。 近年、腸脳軸つまり脳と脊髄を含む中枢神経系 (CNS) と消化管内にある腸神経系 (ENS) をつなぐ双方向通信ネットワークが着目されています。これに加え、腸内微生物叢も相互に影響を及ぼし合い重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。特に腸内細菌叢によって生成される短鎖脂肪酸 (SCFA) に注目が集まっています。実際、SCFA産生細菌の減少や産生のためのゲノムポテンシャルの低下は糖尿病や肝硬変、炎症性腸疾患など多くの症例で確認されています4-8)。腸内細菌叢によって食物繊維が分解されると有機酸やガス、SCFAを生成します。ヒト結腸ではSCFAは主に酢酸・プロピオン酸・酪酸で構成され、酪酸が最も多く生成されます。SCFA受容体はGタンパク質共役型受容体 (GPCR) として知られ、代表的なものはGPR41やGPR43があります。GPR41は主に胃腸内分泌細胞や自律神経に多く発現しており、プロピオン酸との親和性が高いです。プロピオン酸がL細胞やK細胞のGPR41を介してPYYやGIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) の分泌調節に関与することで摂食量や糖・脂質代謝を制御することが知られています。一方GPR43は、PYYやGLP-1、インスリンの分泌促進に寄与することが報告されています9)。他にも腸内細菌叢由来の代謝物は視床下部のAMPKやmTOR経路に影響を与え、摂食行動を調節しています。例えば、SCFAはAMPK活性を抑制しmTOR活性を促進することで、満腹感を増強し、逆にエネルギー不足時にはAMPKが活性化され、摂食促進シグナルが強まります。このように、腸内環境と細胞内エネルギーセンサーが連携し、摂食行動の精密な調節を実現しています。 腸内細菌叢を整えることで、代謝センサーの機能を正常化し、摂食調節だけでなく、代謝性疾患を改善する可能性があります。近年ではプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクス (PPSPs) と呼ばれる機能性食品成分が注目を浴びています10)。例えばプレバイオティクスは、ヒトの腸管で溶解・消化されない食物繊維のことで、これを含む食事によって免疫機能の改善に関連しているという報告が増えてきています11)。また腸内細菌の解析において、これまで次世代シークエンサーが用いられてきましたが、労力やコスト面で問題を抱えていました。そこで当社では、国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 國澤 純 先生、吉井 健 先生ら (2025年) によって開発されたフォカエイコラ・ブルガタス (旧名 バクテロイデス・ブルガタス) 、フィーカリバクテリウム・ダンカニエ (旧名 フィーカリバクテリウム・プラウスニッチ) 、セガテラ・コプリ (旧名 プレボテラ・コプリ) に対する抗腸内細菌モノクローナル抗体を製品化しました12)。これらの抗体はELISA、フローサイトメトリー、免疫沈降、ウエスタンブロッティングに使用することができ、腸内細菌の迅速・簡便・安価な測定に貢献することが期待されます。
参考文献
- Atasoy, D. et al. : Nature., 488 (7410), 172 (2012).
Deconstruction of a neural circuit for hunger - Sakurai, T. et al. : Cell., 92 (4), 573 (1998).
Orexins and Orexin Receptors: A Family of Hypothalamic Neuropeptides and G Protein-Coupled Receptors that Regulate Feeding Behavior - Han, J. C. et al. : N. Engl. J. Med., 359 (9), 918 (2008).
Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome - Qin, J. et al. : Nature., 464 (7285), 59 (2010).
A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing - Cotillard, A. et al. : Nature., 500 (7464), 585 (2013).
Dietary intervention impact on gut microbial gene richness - Sjogren, K. et al. : J. Bone Miner. Res., 27 (6), 1357 (2012).
The gut microbiota regulates bone mass in mice - Morris, M. C. et al. : Alzheimers Dement., 11 (9), 1007 (2015).
MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer's disease - Vatanen, T. et al. : Nature., 562 (7728), 589 (2018).
The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study - Kimura, I. et al. : Frontiers in Endocrinology., 5 (85), (2014).
The SCFA Receptor GPR43 and Energy Metabolism - Thorakkattu, P. et al. : Foods., 11 (19), 3094 (2022).
Postbiotics: Current Trends in Food and Pharmaceutical Industry - Pujari, R. et al. : Immunol. Cell Biol., 99 (3), 255 (2021).
Impact of prebiotics on immune response: from the bench to the clinic - Yoshii, K. et al. . : Scientific Reports., 15 (1), 1 (2025).
Establishment of enterotype-specific antibodies for various diagnostic systems