Tocris PSEMs
Tocris社では、PSAMs(Pharmacologically Selective Actuator Modules)に対するリガンドであるPSEMs(Pharmacologically Selective Effector Molecules)を取り扱っています。
PSAMは、一つまたは二つの遺伝子変異を加えたα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)のリガンド結合ドメインをポアドメインに組み込んだイオンチャネルです。アセチルコリンとは結合せず、PSEMとのみ選択的に結合します。
変異型α7nAChRとリガンドの異なるさまざまなイオンチャネルのポアドメインの組合せにより、陽イオンまたは陰イオンの流出入をコントロールすることができるキメライオンチャネルであるPSAMが開発されています。
- 本製品は、Howard Hughes Medical Institute, Janelia Research CampusよりTocris社がライセンスを受けて販売しています。
PSAMの命名法
PSAMは、α7nAChRの遺伝子変異とα7nAChRをポアドメインに組み込んだイオンチャネルの組合せにより命名されます。
例）PSAML141F-GlyR、PSAML141F,Y115F-GlyR、PSAML141F,Y115F-5-HT3、PSAML141F,Y115F-GABAC
PSEMsの作用メカニズム
活性型PSAMsは、5-HT3のようなカチオン選択的チャネルのイオンポアドメインと変異型α7nAChRリガンド結合ドメインの組合せから成る。活性型PSAMsにPSEMsが結合すると、カチオンが流入し、神経細胞が活性化される。抑制型PSAMsは、GlyRのようなアニオン選択的チャネルのイオンポアドメインと変異型α7nAChRリガンド結合ドメインの組合せから成る。抑制型PSAMsにPESMsが結合すると、アニオンが流入し、神経細胞の活性を抑制する。
PSEM 308 hydrochloride
PSAMアゴニストです。PSAML141F-GlyRキメライオンチャネルを活性化します。in vivoにおいて、PSAML141F-GlyRを発現している神経細胞の活性を抑制し、PSAML141F,Y115F-5-HT3イオンチャネルを発現している青斑核ノルアドレナリン作動性ニューロンを活性化します。
PSEM 89S
PSAMアゴニストです。in vitroにおいてPSAML141F,Y115F-5-HT3キメライオンチャネルを発現している皮質ニューロンを活性化し、PSAML141F-GlyRを発現している神経細胞の活性を抑制します。マウス(in vivo)において、PSAML141F-GlyRキメライオンチャネルを導入された視床下部AGRPニューロンを抑制し、摂食を抑制します。脳透過性です。
uPSEM 792 hydrochloride
PSAM4-GlyRおよびPSAM4-5HT3の非常に強力なPSEM（uPSEM）アゴニストです（Ki = 0.7nM (PSAM4-GlyR)、Ki=<10nM(PSAM4-5HT3)。 α7-GlyR、α7-5HT3、および5HT3-RよりもPSAM4-GlyRに対して10,000倍を超えるアゴニスト選択性を示し、α4β2nAChRに対して230倍の選択性を示します。1) また、脳透過性です。
【参考文献】
1) Magnus, C.J. et al : Science, 364(6436),April 12(2019).
uPSEM 817 tartrate
α7L131G,Q139L,Y217F-GlyR (PSAM4-GlyR) と PSAM4-5-HT3 キメライオンチャネルにおける非常に強力な選択的PSEM（uPSEM）アゴニストです（EC50値はそれぞれ0.3および0.5 nM）。脳スライスでPSAM4-GlyRを発現している皮質ニューロンの発火を抑制します。脳透過性です。
【参考文献】
1) Magnus, C.J. et al : Science, 364(6436),April 12(2019).
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