Mukaiyama Aldol Reaction

向山アルドール反応

通常酸・塩基で促進される古典的アルドール反応は可逆反応であり、エノラート生成時の立体制御が難しく、複雑な混合物を与えます。

1970年代の向山らによる研究で、単離生成・長期保存可能なシリルエノールエーテル・ケテンシリルアセタールなどを求核剤に用い、交差アルドール反応を進行させることができるようになりました。

実験室レベルでは有用な反応であり、様々な複雑化合物の合成へと応用されています。

アクティベーターのLewis酸は触媒量で済む条件も多く、フッ素アニオンなどのLewis塩基もシリルエノールエーテルのアクティベーターとして使えます。

様々な不斉触媒を用い、触媒的不斉合成への適用も活発に行われています。

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反応機構

ケイ素のルイス酸性は弱く、カルボニルへの配位は起こりにくいです。六員環遷移状態をとれず、線形遷移状態で反応が進行します。シリルエノラートの幾何異性によらずsyn体が主生成物として得られる傾向にありますが、リチウムエノラートやボロンエノラートなどに比較して、遷移状態の配座自由度が高いため、高い選択性を発現させることは困難となります。立体要因および双極子効果に大きく依存します。

反応例

シリルエノールエーテルを用いる向山アルドール反応

触媒的不斉向山アルドール反応の例1)

 

一般にアセテート由来のエノラートは立体規制要因が少なく、選択性の発現が難しいと言われています。Carreiraらはこの点を解決した不斉触媒の開発に成功しています2)

 

ランタントリフラートは水系溶媒でも失活が遅いため、ホルムアルデヒド水溶液をそのまま不斉向山アルドール反応に用いる事が出来ます3)

 

Denmark4a, b)および柴崎4c)らによって、一般に低選択性・低反応性傾向にある非活性化型ケトンへの触媒的不斉アルドール反応が報告されています。

 

アルデヒド由来のシリルエノールエーテルを調製し、アルドール付加させることは困難をきわめます。かさ高いトリス(トリメチルシリル)シリル(TTMSS)基をもつエノールエーテルは、付加後生じるアルデヒドへの過剰付加を抑制します。このため、アルデヒド等価な求核剤として向山アルドール反応に使用できます。5)

 

Lewis塩基活性化型・向山タイプアルドール反応6)

実験手順

トリフルオロメタンスルホン酸イミド(HNTf2)触媒を用いる向山アルドール反応7)

 

参考文献

  1. (a) Mukaiyama, T., Kobayashi, S., Uchiro, H. and Shiina, I. : Chem. Lett., 129 (1990). doi:10.1246/cl.1990.129
    (b) Kobayashi, S., Fujishita, Y. and Mukaiyama, T. : Chem. Lett., 1455 (1990). doi:10.1246/cl.1990.1455.
  2. Carreira, E. M. et al. : J. Am. Chem. Soc., 116, 8837 (1994). DOI: 10.1021/ja00098a065
  3. (a) Kobayashi, S. et al. : J. Am. Chem. Soc., 126, 12236 (2004). DOI: 10.1021/ja047896i
    (b) Kobayashi, S. et al. : Org. Lett., 7, 4729 (2005). DOI: 10.1021/ol051965w
  4. (a) Denmark, S. E. and Fan, Y. : J. Am. Chem. Soc., 124, 4233 (2002).
    (b) Denmark, S. E., Fan, Y. and Eastgate, M. D. : J. Org. Chem., 70, 5235 (2005). DOI: 10.1021/jo0506276
    (c) Oisaki, K., Zhao, D., Kanai, M. and Shibasaki, M. : J. Am. Chem. Soc., 128, 7164 (2006). DOI: 10.1021/ja061815w
  5. (a) Boxer, B. M. and Yamamoto, H. : J. Am. Chem. Soc., 129, 49 (2006). DOI: 10.1021/ja054725k
    (b) idem. J. Am. Chem. Soc., 129, 2762 (2007). DOI: 10.1021/ja0693542
    (c) Boxer, M. B., Akakura, M. and Yamamoto, H. : J. Am. Chem. Soc., 130, 1580 (2008). DOI: 10.1021/ja7102586
    (d) Boxer, M. B. and Yamamoto, H. : Org. Lett., 10, 453 (2008). DOI: 10.1021/ol702825p
  6. Song, J. J., Tan, Z., Reeves, J. T., Yee, N. K. and Senanayake, C. H. : Org. Lett., 9, 1013 (2007). DOI: 10.1021/ol0630494
  7. Saito, S., Nakadai, M. and Yamamoto, H. : Synlett, 1245 (2001). DOI: 10.1055/s-2001-16055

基本文献

製品一覧

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Lewis酸

HNTf2

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