KMI-1027
KMI-1027
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概要・使用例
| 概要 | 『アミロイド仮説』は、1回膜貫通型タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)をβ-セクレターゼ(BACE1)とγ-セクレターゼが切断し、切り出されたアミロイドβタンパク質(Aβ)が凝集・神経細胞表面に沈着することでアルツハイマー病が誘引されるという考えです。 BACE1は、立体構造が分かっているうえに、基質選択性がAPPに限られ、BACE1ノックアウトによる致死性が確認されていないため、活性ポケットの分子設計が可能であり、活性を阻害することが生命を脅かすことにつながらないため阻害剤開発のターゲットとして着目されています。 KMI-429は、家族性アルツハイマーの患者から見つかった《スウェーデン変異型APP》の切断部位周辺のアミノ酸配列をモデルにしたペプチド型阻害剤です。 スウェーデン変異型APPでは通常のAPPに比べ、BACE1により切断を受けやすく、そのために老人斑のもとになるAβ産生が増加すると考えられています。 スウェーデン変異型APPのアミノ酸配列を元にした本阻害剤にはさらに基質遷移状態を模した構造を導入しています。 本品KMI-1027は、KMI-429をモデルに設計した非ペプチド型阻害剤です。 非ペプチド型阻害剤とすることで、生体内での安定性が増し、低分子量化を進めることができます。 in vivo研究に有効なβ-セクレターゼ阻害剤 KMI-429/KMI-574/KMI-1027/KMI-1303 アルツハイマー病の原因の一つとして注目されるアミロイドβタンパク質（Aβ）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）がβ-セクレターゼ（BACE1）とγ-セクレターゼによるプロテアーゼ切断を受けて40アミノ酸残基もしくは42アミノ酸残基の形で産生されます。 本品は、京都薬科大学 木曽良明先生によって開発されたβ-セクレターゼの阻害剤です。家族性アルツハイマー病で見られるスウェーデン変異型APPのアミノ酸配列を基に分子設計し、細胞膜透過性を高め低分子化する改変を加えることにより、in vitroだけでなくin vivoのAβ産生阻害活性を確認しています。 アルツハイマー病発症メカニズムの研究にご利用下さい。 【β-セクレターゼを阻害ターゲットにする理由】 ◆γ-セクレターゼはAPP以外のタンパク質にも作用することが知られており、γ-セクレターゼの活性を抑制することで副作用の発現が予想される。 ◆γ-セクレターゼは複数のタンパク質の複合体であるため、立体構造解析が困難であるのに対し、β-セクレターゼは立体構造が判明しているためin silicoでの構造設計が可能。 ◆β-セクレターゼノックアウトマウスは生存が可能であり、β-セクレターゼの活性を阻害しても生命を脅かさない。 ■KMI-1027 in vivoでの酵素安定性の向上及び血液脳関門の透過性を上げるために低分子化した非ペプチド型のβ-セクレターゼ阻害剤です。 【製品概要】 ◆非ペプチド型阻害剤 Wako BioWindow No.107, p. 10 (2011.1) Wako BioWindow No.109, p. 13 (2011.4) 和光純薬時報 Vol.79, No.2 p18 (2011) |
|---|---|
| 用途 | アルツハイマー病研究用 |
物性情報
| 外観 | 白色〜うすい褐色, 結晶性粉末〜粉末 |
|---|---|
| 活性 | IC50=50nM |
| 溶解性 | DMSO、メタノール |
製造元情報
別名一覧
- (2S,3S)-Nβ-[6-[[(4S)-4-フェニル-3-オキサゾリジニル]カルボニル]-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルカルボニル]-3-ベンジル-2-ヒドロキシ-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-β-アラニンアミド
N-[(1S,2S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-オキソ-3-[[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ]プロピル]-4-オキソ-6-[[(4S)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]カルボニル]-4H-ピラン-2-カルボキサミド
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